Nature:PD-1抗体“阴暗面”可使癌症恶化

 生命科学     |      2020-03-22 22:34

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PD-1抗体这类颠覆性的免疫疗法,已被证明能够显着改善多种癌症患者的生存。然而,最新发表在Nature上的一项研究却指出,这种药物也可能会让某些癌症更加恶化。这一重大发现为热门的癌症免疫疗法提出了警示!

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来自Vall dHebron肿瘤研究所(VHIO)研究人员的一项研究先锋的结果显示,多功能细胞因子LIF的阻断诱导肿瘤浸润性T细胞磨合并消除癌症。今天在Nature Communications上报道,这项研究由VHIO临床前和转化研究的联合项目主任Joan Seoane和ICREA研究教授领导,

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西奈山研究人员开发出一种方法,通过将它们与干细胞移植相结合,首次将免疫治疗药物用于治疗抵抗性非霍奇金淋巴瘤,这种方法也大大增加根据发表于8月癌症发现的一项研究,这些药物在黑色素瘤和肺癌方面取得了成功。

现在已经达到目前评估的第一阶段临床试验。 LIF抑制剂在三个地点的患者中的安全性和有效性:Vall dHebron大学医院(HUVH),Memorial Sloan Kettering癌症中心(MSKCC - 纽约,美国)和公主玛格丽特癌症中心(加拿大多伦多)。

11月15日最新发表的这项新研究中,来自德国的一个科学家小组发现,在一种被称为T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-cell non-Hodgkin’s lymphoma,T-NHL)的癌症小鼠模型中,PD-1抗体免疫疗法不但没发挥抗癌作用,还促进了肿瘤进展。这究竟是怎么回事呢?

这种称为检查点封锁的免疫疗法通过消除肿瘤用来隐藏它们的隐形效应来提高被称为T细胞的免疫细胞抵抗癌症的能力。检查点阻滞疗法在几种肿瘤类型中有效,但在非霍奇金淋巴瘤中通常无效。然而,该研究发现,当这种免疫疗法与干细胞移植相结合时,研究人员称之为免疫移植,这一过程使T细胞增加十倍,使癌症致死免疫反应增加十倍,使其对非有效霍奇金淋巴瘤对黑色素瘤和肺癌更为成功。

由VHIO开发的新型药物MSC-1抑制LIF,并且现已显示具有双重作用机制。首先,在表达高水平LIF的肿瘤中,该蛋白质促进癌症干细胞的增殖。LIF阻断消除了这些肿瘤起始干细胞,对转移性细胞扩散和癌症复发进行了制动。

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移植通过清除患者的原始免疫系统,为重新注入的免疫细胞(T细胞)腾出空间来增殖。当它们增殖并建立免疫系统时,它们会被激活,并且抗肿瘤T细胞的抗癌作用变得更强。

此外,升高的LIF表达禁用了抗肿瘤警报系统并阻止免疫系统阻止癌症的计划。阻断LIF重新激活警报以调用抗肿瘤免疫反应。

1一种先前未知的角色

原来,在对T-NHL进行调查期间,研究人员揭示了PD-1在T细胞癌症(T- cell cancers,也就是癌细胞本身就是一种T细胞)中一种先前未知的角色。

研究中,作者们使用一种T-NHL小鼠模型,在这种模型中,一个T细胞子集被设计成能表达驱动人类T-NHL的癌蛋白。这些T细胞不断增殖,最终导致癌症。

随后,通过利用基因筛选引入随机突变到小鼠T细胞中,研究人员发现,干扰PD-1的表达诱导了癌性T细胞的大量增殖。此外,在人类中,编码PD-1的基因的突变与更具侵袭性的淋巴瘤有关。

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PD-1受体蛋白的双重角色:a)先前的研究发现,PD-1在T细胞表面表达,当它与肿瘤细胞表达的配体结合后,PD-1信号会使得T细胞失活,阻止对抗肿瘤的免疫响应。科学家们开发的PD-1抗体阻断了PD-1与其配体结合,并促进与T细胞激活相关的PI3K信号通路。最终,抗PD-1疗法触发了抗癌免疫响应;b)这项新研究证实,在T细胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中,PD-1信号会阻止癌性T细胞的增殖。同时在这些小鼠中,抗PD-1治疗能够通过重新激活癌性T细胞使它们继续增殖,从而加剧病情恶化。

对于这些发现,研究者们认为,这是在情理之中的,因为在T-NHL中,T细胞就是肿瘤细胞。因此,正常情况下,PD-1与其配体结合会抑制癌性T细胞的增殖(就像在其它癌症中PD-1信号会抑制普通T细胞活性一样),那么,反过来,PD-1基因发生突变或者用药物抑制了PD-1的活性后,起到的作用则是激活癌性T细胞的活性。

这一推理在该研究中也得到了证实。研究人员指出,使用PD-1抗体治疗T-NHL模型小鼠导致了癌性T细胞快速、致命的增殖。

该研究结果促使开始使用免疫移植方法治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的临床试验(clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03305445),该患者于5月开始招募患者。它们最终还可以为其他癌症类型提供有效的治疗方法。

先前LIF研究的先驱,Joan Seoane和他的团队是第一个在这种多功能蛋白质和癌症之间建立联系的人,并且表明LIF阻断可以消除​​癌症干细胞并防止疾病进展和复发。在本文中,他们现在揭示了它对免疫系统抗癌反应的影响。

2多篇文章揭示PD-1抗体的阴暗面

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这些新发现强调了在临床使用PD-1抗体治疗可能带来的非常危险的副作用。也正是在这项成果发表的同一天,Nature杂志发表了一篇题为《癌症免疫疗法:PD-1受体抑制的阴暗面》报道。该文章解释了为什么PD-1抗体在治疗不同癌症时会产生如此差异化的反应。

文章称,首先,我们需要考虑到T细胞群体是多样的,包含了具有不同功能和特征的多个细胞亚型。有研究称,PD-1抗体激活的只是一个特定的T细胞亚型,而不是对整个群体产生普遍的影响。这表明,只有当PD-1抗体诱导了特定T细胞亚型的增殖,才可能会使癌症恶化。

这也部分解释了为什么“先前有研究报道称,用PD-1抗体治疗T细胞淋巴瘤患者,但是并没有产生促进癌症恶化这类灾难性的后果。” 研究者们认为,可能这其中涉及了其它的机制:也许PD-1抑制剂激活了对抗肿瘤的其他类型细胞,或者它并没有对这些患者中癌性T细胞产生影响。

第二,我们还需考虑到,PD-1抗体也会影响癌症环境中其它类型的细胞,如,可吞噬受损细胞的巨噬细胞。需要注意的是,在肿瘤环境中,巨噬细胞不一定能消除肿瘤细胞,相反,它们还会促进肿瘤的生长。

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今年5月,同样发表于Nature杂志上的一项研究表明,PD-1会在肿瘤相关巨噬细胞(tumour-associated macrophages)上表达,而这种PD-1信号降低了这类细胞的吞噬作用。研究证实,借助PD-1抑制剂治疗能够修复肿瘤相关巨噬细胞的吞噬作用,降低肿瘤负荷。这些结果表明,当分析PD-1阻断疗法对癌症的影响时,巨噬细胞应该被考虑进去。

Nature在文章的最后这样写道:在当前癌症免疫治疗“如日中天”的时代,最新发表的这项研究提出了一个重要观点,即,刺激T细胞活性的药物应该被仔细研究,以确保它们的使用不会引发癌细胞的增殖。此外,科学家们还需要更好地理解PD-1阻断对T细胞癌症影响背后的详细机制,进而帮助评估使用PD-1抗体治疗特定类型癌症的疗效,减少可能的有害副作用。

澳门百老汇官方游戏平台,使用免疫移植来提高检查点阻滞治疗的效果可能具有广泛的意义,因为这些免疫疗法是黑素瘤,肾癌,肺癌等的标准疗法,该研究的通讯作者,淋巴瘤免疫治疗主任Joshua Brody博士说。西奈山Tisch癌症研究所的课程。即使对于检查点阻滞疗法证明无效的情况,我们的数据表明它的功效可能被免疫移植拯救。这项研究还表明,增加检查点阻断可能会改善其他T细胞疗法,如CAR-T疗法。

当检测到异物或健康细胞的改变时,生物警报会提醒免疫系统对这些经销商的损害采取行动。我们发现LIF使这种警报无声,使癌症能够躲避免疫系统的先天反应。就像银行抢劫者停用警报一样,以逃避警方的检测,Joan Seoane解释道。

研究人员根据他们观察免疫系统对患者和小鼠模型中骨髓移植,T细胞治疗,免疫治疗和免疫移植的反应的研究结果。

更具体地说,研究人员已经证明LIF抑制CXCL9基因,后者作为诱导免疫系统T细胞的信号。LIF阻滞诱导这些免疫系统士兵入侵,攻击和摧毁肿瘤。我们观察到表达高水平这种蛋白质的肿瘤中的LIF抑制会重新激活T细胞的信号,从而靶向并摧毁癌症,Joan说。

该研究还表明,将LIF抑制与抗PD1治疗相结合可有效打击癌症。一旦T细胞浸润肿瘤,它们就会被抗PD1免疫疗法激活。在动物模型中,两种药物的配对不仅会阻止肿瘤生长,而且在某些情况下会使肿瘤消失。在这些情况下,免疫记忆是激活并且系统记住肿瘤,即使出现更多的肿瘤细胞,这种特征也不再出现,观察Monica Pascual-Garca和Ester Bonfill,VHIO基因表达和癌症组的共同第一作者和博士后研究员琼。

经过几年的研究和验证LIF作为临床前和实验模型治疗目标的承诺,Joan创立了Mosaic Biomedicals,这是一个VHIO诞生的衍生产品,旨在识别,开发,加强和翻译新疗法,为床边患者带来益处尽快。从那时起,Mosaic就将一流的MSC-1 LIF抑制剂带到诊所附近。这种有希望的药物目前正在临床试验中进行评估以进一步开发。

操纵大自然母亲对LIF的热爱

LIF以与母亲保护胚胎相同的方式保护癌症。在整个进化过程中,LIF已经成为哺乳动物中一个严重问题的解决者:生物体存在于另一个体内。胚胎中含有来自父亲的抗原,那么为什么它不被母亲的免疫系统拒绝呢?LIF保护胚胎并诱导胚胎干细胞的增殖,从而导致其安全发育。

本研究揭示了胚胎发生与癌症之间的相似之处。Joan的研究小组现在已经证明,LIF通过保护胚胎免受母体免疫系统的影响,在胚胎发育过程中起着至关重要的作用。

癌症抓住LIF诱导的这种分子机制并将其用于自身获益。LIF在某些肿瘤中不常表现,并且不会对患者自身的免疫系统进行屏蔽;以保护胚胎的方式相同。同样,LIF代替在癌症中发现的胚胎干细胞,促进肿瘤干细胞的增殖。

这种新的治疗窗口不适用于所有肿瘤类型。它仅显示治疗表达高水平LIF的肿瘤的希望。在肿瘤中检测到高LIF水平的患者的预选对于更精确地将这种新疗法与最有可能受益的患者相匹配是至关重要的。

具有典型高LIF水平的肿瘤类型包括胶质母细胞瘤,胰腺癌,卵巢癌,肺癌和前列腺癌。重要的是,我们还观察到这些癌症也更具攻击性,预示着预后不良,Joan补充道。

他总结说:这些研究结果是主要工作的成果,主要由西班牙抗癌协会(AECC)和欧洲研究理事会(ERC)推动。我们同样感谢FERO基金会和BBVA基金会的综合癌症免疫疗法和免疫学计划(CAIMI),他们支持和相信这个研究项目。

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